编者按：在生命的发育、炎症反应或组织损伤过程中，巨噬细胞在体内不断巡逻，随时准备清除凋亡细胞，以维持组织的稳态。然而，研究人员长期以来一直对一个问题感到困惑：当一个巨噬细胞在短时间内连续遇到多个凋亡细胞时，它是如何迅速调整自身状态、持续高效地完成“清道夫”职责的？传统理论认为巨噬细胞的转录重编程需要几个小时，但2024年3月，华盛顿大学医学院等研究团队在《Nature》（IF=485）上发表的一项突破性研究揭示了惊人的真相：巨噬细胞在短短几分钟内便能通过一种“转录暂停释放”机制迅速激活关键基因，使其清除凋亡细胞的能力大幅提升。这项研究不仅阐明了免疫细胞快速应答的核心机制，而且通过斑马鱼模型为未来的疾病治疗提供了新的靶点。

01. 巨噬细胞的使命与未解之谜

在健康发育或经历炎症与组织损伤的过程中，每天都有数十亿细胞走向凋亡。作为体内重要的“清道夫”，巨噬细胞通过胞葬作用（efferocytosis）不断吞噬和处理这些凋亡细胞，以维持组织的稳态。这一过程对机体健康至关重要。如果胞葬效率低下，清除不及时的凋亡细胞可能会释放促炎因子，从而引发慢性炎症，导致动脉粥样硬化、炎症性肠病等多种疾病。长期以来，科学家们一直在探索一个问题：巨噬细胞如何能在短时间内快速调整其转录程序，实现快速且高效的凋亡细胞清除？传统观点认为这种转录响应需耗费数小时，但实际观察到的反应速度显示有未知机制亟待揭示。

02. 巨噬细胞新机制的发现

2024年3月，华盛顿大学医学院等机构的研究人员在《Nature》发表了题为《通过转录暂停释放快速激活巨噬细胞胞葬能力》的论文，首次揭示了巨噬细胞如何通过转录暂停/释放机制在几分钟内开启“超强吞噬”模式。

1. 转录暂停释放：分钟级响应的关键开关

研究表明，当巨噬细胞接触到凋亡细胞时，RNA聚合酶II（PolII）会在启动子位置暂停（20-60个核苷酸），并在几分钟内释放，从而迅速生成全长mRNA，促进与吞噬相关的基因表达。通过精准的RNA测序和多组学技术，研究团队描绘出了巨噬细胞在胞葬过程中的动态转录调控全景。这一机制特异性地调控胞葬作用，而并不影响Fc受体介导的吞噬或细菌的清除。

2. EGR3：核心调控因子的发现

研究团队确认了一个名为EGR3的关键转录因子，发现它在转录暂停/释放机制中受到显著调控，并参与巨噬细胞的基因重编程，尤其是细胞骨架重构和凋亡细胞处理相关基因。在实验中，阻断PolII的暂停（例如，通过抑制CDK9激酶）会显著削弱小鼠和人类巨噬细胞的连续胞葬能力，而对非凋亡性吞噬（如细菌清除）则没有明显影响。这一现象在体外及斑马鱼实验中均得到了验证，突显了这一机制在生理条件下的重要性。

3. 吞噬体酸化的新机制

研究还揭示了转录暂停/释放在吞噬体酸化过程中的重要作用，酸化是凋亡细胞降解的关键步骤。缺失EGR3会导致吞噬体酸化延迟，进一步证明转录重编程直接调控了溶酶体的功能，填补了巨噬细胞处理凋亡细胞机制的空白。

4. 斑马鱼模型对EGR3的关键验证作用

为了验证EGR3在体内的作用，研究团队利用斑马鱼的透明胚胎特性开展了实验。通过基因编辑技术创建egr3缺陷的斑马鱼胚胎，发现在视神经结节中的小胶质细胞对凋亡神经元的吞噬能力显著下降，成熟吞噬体数量减少。这一结果进一步支持了EGR3在体内胞葬作用中的重要性，链接了分子机制与整体生理功能。此外，研究者利用斑马鱼的活体成像技术展示了巨噬细胞与靶细胞的动态交互，为进一步研究提供了无与伦比的优势。

03. 编者点评

本研究颠覆了“巨噬细胞转录响应需数小时”的传统观点，提出了“分钟级转录重编程”的新范式，确保巨噬细胞能够在组织微环境中高效、连续地工作。这不仅加深了对免疫细胞动态应答的理解，也为开发针对转录动力学的治疗方法开辟了新路径。通过EGR3缺陷斑马鱼模型的验证，我们看到了小胶质细胞对凋亡神经元的清除能力降低，吞噬体成熟受阻，证明了EGR3转录因子在体内过程中的重要性。此外，研究还提示PolII暂停/释放缺陷可能与动脉粥样硬化等慢性炎症的发生相关，这为研究炎症性疾病提供了潜在的新靶点。

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